发布时间:2020-08-24 09:51 原文链接:

  组织驻留记忆t细胞(tissue -resident memory t (trm) )是一个特殊的肿瘤浸润淋巴细胞(til)亚群,能够无限期地驻留在组织中,并能够对其同源抗原作出快速的免疫反应的til。

  cd103(整合素αe)是trm细胞的识别标志,在大多数研究中发现与cd69和/或pd-1的共同表达。肿瘤中trm细胞的存在与乳腺癌、黑色素瘤患,肺癌,卵巢癌,头颈部鳞状细胞癌,宫颈癌,子宫内膜腺癌,结肠癌,膀胱癌,或胰腺癌无病生存(disease-free survival,dfs)和/或总生存率(overall survival,os)的改善有关。

  cd8trm细胞不存在于循环系统中,而是稳定广泛地存在于人类和小鼠组织中。最初在皮肤和肠道中被鉴定,主要表面marker:cd103和cd69。cd69是t细胞活化的标志,在t细胞受体(tcr)连接1小时内可检测到,下调s1pr1表达,降低s1pr的作用,降低淋巴细胞从组织流出。

  cd103和整合素β7形成e-钙粘蛋白的异二聚体受体,在上皮肿瘤细胞和非恶性上皮细胞上表达。因此,cd103trm细胞粘附在上皮组织上,这有助于它们在外周组织中的保留。但是cd103也表达其他cd4 t细胞,循环t细胞可以在细胞因子或tcr刺激后表达cd69。因此,仅仅依靠cd103和/或cd69的表达来鉴定cd8t rm细胞可能不准确。

  免疫检查点如pd-1、ctla-4、tim-3和lag-3,在多种实体肿瘤中分离出来的trm细胞高度表达。因此trm细胞是免疫检查点抗体药物的靶细胞群体,并可能有助于恢复抗肿瘤细胞的免疫反应。(点击参考阅读:免疫治疗核心概念:cd8t细胞耗竭(t cell exhaustion)。

  与耗竭t细胞(tex)细胞相似,trm效应表型的细胞虽然表达高水平的免疫检查点蛋白;然而,不同之处在于,当重新暴露于适当的抗原时,trm会恢复很强的免疫功能。与非trm细胞相比,tim-3 pd-1 trm细胞具有克隆扩展,富集,细胞增殖和细胞毒性相关的基因转录本。

  因而单凭某些免疫检查点表达而将一种状态描述为“衰竭”可能过于简单,不能准确的反应细胞的实际状态。

  从黑色素瘤患者中分离出的cd103 cd39tils具有肿瘤抗原特异性,能够杀死自体肿瘤细胞并分泌ifnγ。这些细胞的较高频率也与头颈部鳞状细胞癌(hnscc)患者更好的os有关,trm细胞表达cd49a,这也表达于从非小细胞肺癌患者组织样本中获得的trm细胞上。

  在另一项研究中,从非小细胞肺癌或结直肠癌患者的肿瘤材料中分离出的肿瘤特异性t细胞,被发现为cd39 ,而cd8 cd39-则识别出与癌症无关的表位,并被称为“旁观者”t细胞。

  t细胞如何分化为trm细胞,可能会告知这些细胞可以用来治疗的方法。效应cd8t细胞具有不同水平的klrg1和il-7rα,其中一部分细胞能够下调klrg1并分化为记忆t细胞。

  与klrg1引起的记忆cd8t细胞相比,下调klrg1的效应cd8t细胞具有更高−细胞毒性潜能。

  trm细胞可由tgf-β、il-15、tnf和il-33等细胞因子调节,而tgf-β细胞可诱导cd103在cd8t细胞上的表达。在转移性黑色素瘤患者中观察到的局部il-15表达与cd103trm细胞数增加呈正相关,因此作者认为il-15影响cd103trm细胞的保留,尽管这种细胞因子的确切作用尚不清楚。

  在乳腺肿瘤标本中已经报道了高水平的tgf-β和tnf,虽然这些细胞因子可能有利于trm细胞的调节和维持,但没有数据表明这些是trm细胞在这些细胞因子下分化的关键线索,可能是位置依赖性的。

  研究人员已经探索和操纵免疫细胞代谢,试图改善免疫治疗方法,以治疗癌症患者。虽然trm细胞代谢的临床意义仍有待直接阐明,但已知cd8 tils能适应肿瘤微环境(tme)中低水平的氧和葡萄糖的代谢。病毒感染产生的皮肤trm细胞利用外源性游离脂肪酸而不是葡萄糖来维持其寿命和免疫功能 。因此,从脂肪酸氧化获得能量的能力可以为trm细胞提供在敌对tme中的代谢优势,而tme通常具有较低的葡萄糖水平。

  有必要进一步的研究,以确定trm细胞在乳腺癌中的代谢特性,并了解代谢是否操纵以增强trm功能,从而有可能揭示新的治疗方法。

  trm抗肿瘤免疫及临床应用

  trm细胞抗肿瘤免疫简述

  在主要组织相容性复合物i(mhci)分子的背景下,t细胞由专业抗原呈递树突状细胞(dcs)在引流淋巴结中致敏。

  前体记忆t细胞在促炎细胞因子(如i型干扰素)的影响下,进入肿瘤部位并进一步成熟。一群记忆前体细胞将进一步分化为cd103 cd69组织驻留记忆t(trm)细胞。

  与位于肿瘤微环境中的其他t细胞不同,trm细胞保留在肿瘤组织中,不再循环。cd103与上皮细胞e-钙粘蛋白结合有助于驻留。

  活化的trm细胞具有识别肿瘤细胞表面表达的肿瘤相关抗原(taas)、分泌促炎细胞因子和释放能够杀死靶肿瘤细胞的细胞毒性颗粒。

  trm细胞表达高水平的免疫检查点蛋白,如pd-1、ctla-4、tim-3和lag-3,这表明这些细胞也可能对免疫检查点的抑制作出反应。

  潜在的临床应用

  cd8trm细胞可以作为免疫检查点抑制反应的生物标志物。cd8trm细胞上几种免疫检查点蛋白的高表达,提高了它们作为免疫检查点抑制剂的靶细胞群体的可能性。

  在keynote-086试验中获得的样本分析,该试验评估了pembrolizumab治疗转移性tnbc患者的疗效,表明用cd8trm细胞特征性富集,是对治疗反应预测的有效标志物。一些基因panel可以用于预测肿瘤对于免疫检查点抑制剂的响应。

  乳腺癌患者,特别是晚期乳腺癌患者,通常对pd-1/pd-l1抗体没有反应。然后,atezolizumab(商品名 tecentriq )针对tnbc的三期临床研究(impassion130研究),获得阳性结果,导致fda于2019年3月加速批准抗pd-l1抗体atezolizumab(联合nabpaclitaxel)治疗晚期tnbc,这是第一次获批乳腺癌适应症。

  接受atezolizumab联合nabpaclitaxel的患者比接受安慰剂加nabpaclitaxel的患者具有更长的数值中位os持续时间(中位os21.0个月与18.7个月;hr0.86,95%ci0.72-1.02;p=0.078)。然而,atezolizumab益处在很大程度上仅限于这个队列的少数患者(40%),患者≥了1%的pd-l1阳性tils(使用ventanasp142分析评估)。

  其他免疫治疗策略,如过继细胞治疗(act),正在进行很多项实体瘤的研究。假设t细胞激活后,诱导分化为trm表型可能提供某些优势,使t细胞定位,保留和长期持续。然而,在这种方法成为现实之前,需要更好地理解产生和维持活化的trm细胞所需的组织特异性因素的特征和作用。

  cd39的表达可能有助于鉴定肿瘤特异性cd8trm细胞。此外,黑色素瘤临床前研究的数据表明,靶向cd39联合免疫检查点抑制剂是增强抗肿瘤免疫的有效治疗策略。cd39在来自乳腺癌患者肿瘤材料的trm细胞上表达;因此,类似的治疗组合可能在这方面有益处。

  喵评:trm确实独特,带有免疫检查点,但又不同于耗竭t细胞(tex),遇到抗原又立刻活过来了。对于肿瘤免疫治疗,无论作为预测标志物,还是靶细胞,都有点意思......


其他网友还关注过