发布时间:2020-07-20 16:13 原文链接:

新喋呤(neopterin,np)是人体内三磷酸鸟苷的代谢产物,是单核-巨噬细胞经激活的t细胞释放的γ-干扰素(interferon gamma,ifn-γ)刺激而产生的一种低分子嘧啶化合物.其在血液,尿液\脑脊液及胸腹水等体液中较稳定存在,持续时间长,且不易在体内灭活或降解,是反映“淋巴细胞-巨噬细胞轴”所介导的细胞免疫状态的较好标志物.临床资料显示,器官移植,恶性肿瘤,感染性疾病,自身免疫性疾病及心血管疾病待均可见体液新喋呤水平升高,观察其变化有助于监测机体细胞免疫活化及炎症反应状态,进而了解疾病进展及其活动性.
              新喋呤的生物学功能
  新喋呤又称6-d-红三羟基丙喋呤,其生物学特性尚未完全明了,在体内主要由单核-巨噬细胞产生,其他细胞,如脐静脉内皮细胞和培养的肾脏上皮细胞也可以ifn-γ刺激下释放np,但其释放的总量比巨噬细胞产生的要少得多,被刺激的t细胞上清液能刺激巨噬细胞中加入1个单位的ifn-γ就能在上清液中测出np,而加入抗ifn-γ单抗则能完全阻断np释放.在体外ifn-α也可诱导产生np,但所需ifn-α剂量至少要比ifn-γ高1000倍才能生成相当数量的np.其他巨噬细胞激活物质如酵母多糖,佛波醇酯,集落刺激因子及ifn-β均不能诱导生成相当数量的np,所以激活的t细胞产生的ifn-γ是np释放最有效的刺激物.但脂多糖和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,tnf-α)能增强ifn-γ刺激np释放的作用,在患者体内如白细胞介素-2(interleukin-2,il-2)等细胞因子可诱导t细胞释放ifn-γ,从而刺激np生成,而粒-单核细胞集落刺激因子(granulocytesmonocytes stimulating factor,gm-csf)可以通过提高单核/巨噬细胞数量使np水平增高.
  ifn-γ和il-2是辅助t细胞i型(t helper cell1,th1)分泌的代表性细胞因子,它们通过调节细胞毒t细胞激活机体细胞免疫系统,因此,病毒感染,细胞内细菌感染及细胞内寄生虫感染等细胞免疫反应为主的疾病,可伴有np水平明显升高,所以测定这些疾病患者的np水平可以用来监测其细胞免疫活化状态,而急性细菌感染np水平仅中度升高,此时以辅助t细胞ii型(th2)参与的体液免疫反应占主导,其特征性因子是il-4、-5、-6、-9、-10、-13,这些细胞因子不能诱导产生np。
           新喋呤测定的临床应用
  1.在器官移植中的应用:至今测定np体液尝试的主要临床应用还是监测器官移植术后受者是否有免疫相关的并发症(排异反应或感染)。晨尿或血清np浓度持续升高往往预示器官移植后排异反应或感染发生。肾脏移植中发现np尝试升高要比临床确诊排异发生早4d,移植后初期阶段高水平np预示移植器官存活时间很短。np也可鉴别排异反应和感染,肺脏移植术后早期阶段(21d内)血清np/肌酐比值增高和排异反应及感染(主要是巨细胞病毒感染)相关,但在3周以后并发排异反应的患者血清np/肌酐比值并不增高,此时地高的np/肌酐比值和感染相关,而且肺脏移植患者np/肌酐比值和可溶性白细胞介素-2受体显著相亲。在肝脏移植中平行测定患者尿液和胆汁的np浓度可鉴别排异反应和感染,因为胆汗中有np过量排泄仅见于肝脏移植后发生排异反应,很少见于巨细胞病毒感染或肝炎。同样测定胰腺移植患者胰腺分泌液中np浓度也可提供类似鉴别信息,对骨髓移植患者,np能用于监测其免疫系统摧毁及造血组织重建过程,当造血组织重建后继续测定np水平还能预示是否会发生移植物抗宿主反应或病毒感染。另外,接受死体器官移植患者比接受活体器官移植者在术后8~10d以前血浆np水平明显要高,说明前者有更强的细胞免疫激活[1]。
  2.np与恶性肿瘤:恶性肿瘤细胞表现不同于良性瘤细胞及正常细胞表面,因此可以激活机体细胞免疫系统伴随np水平升高。几乎各种恶性肿瘤均有血、尿np尝试升高。但宫颈原位癌血清np水平不升高,可能原位癌患者没有全身性的细胞免疫激活。卵巢癌患者血清np水平升高与卵巢癌病期无关,魏启春等[2]的研究也显示,不同病期的肺癌患者血清np水平无统计学意义。虽然np水平与肿瘤的大小无效,np水平会明显降低甚至隆到正常水平,当再次升高预示肿瘤复发,在对血液系统恶性肿瘤、子宫颈癌或卵巢癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌、口腔鳞癌乳腺癌的研究中均发现np能独立预示中层得的预后生存,高尿液或血清np浓度预示患者预后很差,生存时间很短[3]。这可能是由于浸润性越强的恶性肿瘤,其激发的细胞免疫反应也越强烈,或者说机体用以对抗的细胞免疫反应越强烈,但是最终机体免疫系统仍不能战胜肿瘤的恶性进展,而且强烈的免疫反应导致机体损伤,出现贫血,恶病质待恶性肿瘤常见并发症。传统的肿瘤标志物都是瘤细胞本身的生成物或代谢产物,与肿瘤的生长发育相关性优于np,但不能对患者的预后作出预示[4]。
  3.np在感染性疾病中的应用价值:病毒感染时机体np水平100%升高,并且和疾病活动性相关,如流感、急性病毒性肝炎、急性腮腺炎、风疹、eb病毒及巨细胞病毒感染等,患者在临床症状出现之前就已有np水平升高,在达到峰值之前就可检测到血清抗体,一般在np升高后2~4周才可检测到血清抗体,当血清抗体出现后np水平降低,如果病原体已被清除,np可降至正常水平。在慢性病毒性感染如艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,hiv)感染,当血清中出现抗体,np并不会降至正常水平,约有3/4以上的hiv感染者虽没有临床症状但仍存在较高的np浓度,潜伏期的np水平越高,病情进展也越迅速,当获得性免疫缺陷综合征(the acquired immunodeficiency syndrome,aids)临床症状爆发时np水平进一步增高,同时用定量聚合酶链反应技术(polymerase chain reaction,pcr)测定hiv-1 rna,发现np水平也和体内病毒载量相关,能够反映抗hiv治疗的效果。
  细胞内细菌感染和病毒感染都主要激发细胞免疫系统,患者np水平多明显升高,如肺结核患者的血清、尿液及肺泡灌洗液中的np水平均明显高于肺癌及肺炎患者,尤其以尿液np最为明显,并且与肺结核病损程度及活动性相关[5]。horak待检测了7例小儿肺结核患者尿液np水平,发现耐药患儿比不耐药患儿尿np均值高出近5倍,至于np能否反映肺结核耐药问题还需要多病例证实。
  细胞内寄生虫感染如急性疟疾也有较高的np浓度,抗疟疾物有效治疗后np水平可在数天内迅速降至正常。值得注意的是体内寄生虫载量和np体液水平呈负相关,说明当体内寄生虫很多,病情严重时,机体细胞免疫向体液免疫转化。
  对于急性非细胞内细菌感染,np浓度通常处于较低的水平,因此此进体液免疫占优势,所以测定np可用来鉴别病毒和细菌的急性感染,其敏感性和特异性优于血沉和白细胞计数,但不如c-反应蛋白而严重全身性感染(如脓毒症)患者血清新喋呤水平较高且与脓毒症的发生,发展密切相关[6,7],可能是大量细菌毒素,脂质过氧化物激活了机体细胞免疫系统。

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