发布时间:2019-10-16 11:02 原文链接:

  2019年9月17日,梅奥诊所(mayo clinic)的孙杰团队在immunity 期刊上发表了题为“the transcription factor bhlhe40 programs mitochondrial regulation of resident cd8 t cell fitness and functionality”的论文,阐明了在转录因子bhlhe40调控下的一系列表观遗传修饰与代谢过程对于trm与til细胞发挥功能和免疫检查点阻断治疗响应性有重要作用,并根据这一机制,通过体外筛选获得了一组促进肿瘤浸润cd8 t细胞组织驻留功能从而有效抑制实体肿瘤生长的小分子化合物,有望对肿瘤免疫治疗起到有效促进。

  首先通过对肿瘤病人临床样本以及小鼠cd8 t细胞分析,研究者发现相较于循环或免疫器官中的cd8 t细胞,trm与til细胞均高表达转录因子bhlhe40及其相关基因簇。对于bhlhe40缺失小鼠进行病毒感染以及肿瘤接种,研究者发现在流感病毒感染过程中,bhlhe40缺失并不影响效应性cd8 t细胞与脾脏记忆性cd8 t细胞的功能,却特异性地降低了肺中的trm细胞数量,从而使得bhlhe40缺失小鼠在二次流感感染中难以得到由trm细胞介导的有效保护。而在皮下接种肿瘤实验中,作者发现bhlhe40缺失cd8 t细胞在肿瘤生长后期显示出了较差的抗肿瘤能力,从而难以有效抑制肿瘤生长。通过对于bhlhe40上游信号分析,作者发现pd-1-pd-l1信号通路显著抑制bhlhe40表达,并且bhlhe40缺失的荷瘤小鼠对于pd-l1抗体治疗并不响应,这也预示bhlhe40在til细胞中的表达水平有潜力成为免疫检查点阻断治疗效果的预测指标。

  作者进一步对bhlhe40的作用机制进行了研究,通过rna-seq以及代谢组学分析, 作者发现bhlhe40作为转录因子,可以结合在一系列线粒体相关基因启动子上,从而调控线粒体氧化呼吸功能;bhlhe40缺失cd8 t细胞下调了包括三羧酸循环等线粒体代谢途径,从而使得代谢中间产物乙酰辅酶a (ace-coa) 产生受阻。ace-coa除作为代谢中间产物完成细胞能量代谢外,仍具有重要的的调控作用, 是表观遗传调控中组蛋白乙酰化修饰(基因转录活化的前提条件)的重要底物,因此bhlhe40缺失cd8 t细胞中细胞因子与效应分子基因转录均因此受到了影响,从而导致了trm与til细胞的功能损伤。为了弥补由于bhlhe40缺失引起的trm与til细胞功能损伤,作者通过体外实验筛选表观遗传调控化合物库,发现组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂tubastatin-a 与乙酸钠(组蛋白乙酰化另一重要底物)联合使用(ta/ac)可以有效促进bhlhe40缺失cd8 t细胞效应功能与组织驻留能力,并能够提升正常cd8 t细胞的这一系列能力。

  该项研究表明非淋巴组织与肿瘤中驻留的cd8 t细胞通过上调转录因子bhlhe40的表达水平来维持自身的代谢与表观遗传修饰,从而有效响应再次感染以及肿瘤免疫检查点治疗;并且通过这一机制,为日后肿瘤免疫治疗效果预测以及药物筛选提供了新思路。

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