发布时间:2018-06-01 15:43 原文链接:

  2018年5月份即将结束了,5月份science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

  1.science:肠道微生物组竟能控制肝脏中的抗肿瘤免疫反应

  doi:10.1126/science.aan5931; doi:10.1126/science.aat8289

  在一项新的研究中,来自美国、德国和泰国的研究人员发现肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联。他们证实在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能。这些发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。相关研究结果发表在2018 年5月25日的science期刊上,论文标题为“gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via nkt cells”。


图片来自science,doi:10.1126/science.aan5931

  为了研究肠道细菌是否会影响肝脏中的肿瘤产生,greten博士和他的团队对小鼠进行了一系列实验。他们使用了三种小鼠肝癌模型,并发现当他们利用抗生素混合物消灭肠道细菌时,接受抗生素治疗的小鼠形成更少更小的肝脏肿瘤并且降低肿瘤转移到肝脏中。

  这些研究人员接下来研究了肝脏中的免疫细胞以便理解消灭肠道细菌如何抑制接受抗生素治疗的小鼠肝脏中的肿瘤生长。抗生素治疗增加了这些小鼠肝脏中的一类被称作称为自然杀伤t细胞(nkt细胞)的免疫细胞的数量。进一步的实验表明在所有的三种小鼠模型中,因 抗生素治疗导致的肝脏肿瘤生长下降依赖于这些nkt细胞。接下来,他们发现这些nkt细胞在肝脏中的积累是由于位于肝脏毛细血管内部的肝窦内皮细胞表面上的cxcl16蛋白表达增加所导致的。

  greten 博士说,“我们问自己,为什么用抗生素治疗的小鼠在它们的这些内皮细胞中产生更多的cxcl16?当时我们发现胆酸(bile acid, 也译作胆汁酸)能够控制cxcl16表达时,这是非常关键的。我们随后开展进一步的研究,发现如果我们用胆酸治疗小鼠,那么我们 实际上能够改变肝脏中的nkt细胞数量,因而改变肝脏中的肿瘤数量。”

  最后,这些研究人员发现,一种被称作clostridium scindens的梭菌物种控制小鼠肠道中的胆酸代谢,并最终控制肝脏中的cxcl16表达、nkt细胞积累和肿瘤生长。

  2.science:揭示有益细菌利用免疫反应在肠道中安营扎寨

  doi:10.1126/science.aaq0926

  在一项新的研究中,来自美国加州理工学院的sarkis mazmanian教授及其团队证实一种特定类型的有益细菌实际上利用身体的免疫反应使得它能够舒适地在肠道中安营扎寨。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在science期刊上,论文标题为“gut microbiota utilize immunoglobulin a for mucosal colonization”。

  mazmanian团队选择研究一种被称作脆弱拟杆菌(bacterioides fragilis)的细菌。这种特定的细菌种类在包括人类在内的许多哺乳动物的大肠中大量存在,而且mazmanian团队之前已证实它保护小鼠免受某些炎性疾病和神经疾病(比如炎症性肠病和多发性硬化症)的影响。令人关注的是,尽管存在多种脆弱拟杆菌菌株,但是健康人仅与一种脆弱拟杆菌菌株形成长期的一对一关系。

  首先,这些研究人员旨在通过物理观察脆弱拟杆菌所在的位置来研究这种细菌与肠道的共生关系。通过对小鼠肠道样品进行电镜成像,他们能够观察到脆弱拟杆菌聚集在较厚的肠道粘液层(即粘膜层)的深处,靠近肠道表面的上皮细胞。donaldson和他的和作者们猜测这种空间环境是单个细菌种类站位脚跟并建立稳定的据点所必需的。

  这些研究人员接下来旨在确定是什么机制允许脆弱拟杆菌在肠道内的如此一种环境中定植。他们发现每个脆弱拟杆菌都被包裹在较厚的由碳水化合物组成的荚膜中。荚膜通常与试图掩盖自己而免受身体免疫系统识别和攻击的病原菌存在关联。缺乏这种荚膜的突变细菌不能在肠道粘膜层中聚集和栖息。因此,这些研究人员猜测荚膜碳水化合物是脆弱拟杆菌菌株在肠道中独占它们的空间环境所必需的。

  鉴于已知细菌荚膜与免疫系统对病原菌作出的免疫反应存在关联,donaldson和mazmanian推测免疫系统也可能对脆弱拟杆菌荚膜产生免疫反应。事实上,他们发现抗体,即牢牢抓住特定细菌或病毒并对它们进行标记从而使得其他的免疫细胞吞噬和破坏它们的免疫蛋白,结合到肠道中的脆弱拟杆菌荚膜上。一种特殊类型的抗体,即免疫球蛋白a(iga)---事实上,在人体中,它是最为大量产生的抗体类型---在整个肠道中发现到,但是它的特异性功能一直是神秘的。

  通常,抗体反应意味着致病菌即将死亡。但令人好奇的是,iga不会对通常在肠道中生存的大多数细菌产生不利影响。就脆弱拟杆菌而言,这些研究人员发现iga实际上有助这种细菌粘附到肠道上皮细胞上。此外,在缺乏iga的小鼠中,这种细菌在肠道表面上定植并保持长期稳定方面不太成功。

  3.science:巨噬细胞竟是维持乳腺干细胞的“摇篮”

  doi:10.1126/science.aan4153

  干细胞能够分化成几种不同类型的细胞。乳腺干细胞在青春期促进乳房发育并且在妊娠和哺乳期间是非常活跃的。为了更好地理解乳腺干细胞如何调节乳腺发育以及它们如何发生癌变,来自美国和荷兰的研究人员研究了巨噬细胞如何通过分子信号传导机制与乳腺干细胞相互作用。他们发现巨噬细胞在维持乳腺干细胞微环境(niche)中发挥重要的作用。相关研究结果于2018年5月17日在线发表在science期刊上,论文标题为“notch ligand dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche”。论文通信作者为美国普林斯顿大学的yibin kang教授和rumela chakrabarti博士。

  这些信号传导机制涉及一种被称作notch的蛋白,它是一种被称作dll1的信号分子的受体。 kang实验室之前的研究已发现乳腺干细胞能够产生大量的dll1。在当前的这项新的研究中,这些研究人员敲除了小鼠中的dll1基因,发现青春期的乳房发育显著延迟,以及怀孕和哺乳期间的乳房扩张发生延迟。此外,在乳腺发育和妊娠期间,乳腺干细胞的数量减少了。与此同时,与dll1敲除小鼠相比,dlll基因完整的小鼠含有的乳腺具有更大的再生能力和分化成成熟的乳房细胞的能力。

  这些缺乏dll1的小鼠在它们的乳腺中也有较少的巨噬细胞。这些研究人员发现,dll1与notch2和notch3受体的结合对保持在乳腺干细胞微环境中较高的巨噬细胞数量是至关重要的,并且对保持这些乳腺细胞处于干细胞状态也是非常重要的。

  这些研究人员还发现dll1的存在与另一种涉及wnt蛋白的信号通路中的基因表达有关。 dll1的表达导致巨噬细胞表达wnt3、wnt10和wnt16基因,这进一步增强了乳腺干细胞的干细胞行为。当这些研究人员通过遗传手段或化学方法让小鼠乳腺中的巨噬细胞失活时,乳腺干细胞的活性下降了。

  4.science:揭示外科手术促进胰腺癌扩散之谜

  doi:10.1126/science.aao4908

  在一项新的研究中,来自美国冷泉港实验室(cshl)的研究人员解开了胰腺癌在通过外科手术已成功切除肿瘤的患者中如何传播的谜团。在接受外科手术后,患者通常在两周内因术后应激激素(皮质醇)水平激增而经历免疫系统耗尽。随着杀伤性t细胞水平下降,孤立的已通过血液循环扩散到肝脏和可能的其他器官中的休眠癌细胞开始生长或转移。

  图片来自fearon lab, cshl

  对胰腺癌患者而言,外科手术通常并不是一种治疗选择,这是因为大多数患者是在原发性肿瘤已发生转移后被确诊出来的。这有助于解释为什么仅8%的被确诊断患上胰腺癌的患者在5年后仍然存活着。但医生们对应该表现得更好的患者出现不良结果感到困惑:少数在确诊时肿瘤似乎局限于胰腺中的患者应当适合接受外科手术治疗。在许多这样的患者中,他们的肝脏在外科手术过程中接受检查后看起来是没有癌症的。然而在两年内,这些患者中的大多数会发生致命性的转移性癌症(通常在肝脏中发生)。

  fearon团队解释道,在胰腺癌患者接受外科手术移除原发性肿瘤之前,休眠的癌细胞就已存在于这些患者的肝脏中。它们很可能通过血流到达肝脏中的。

  免疫系统通过检测存在于癌细胞外膜上的称为mhc1和ck19的蛋白来寻找并破坏这些癌细胞。fearon团队发现在胰腺癌患者的肝脏中潜伏的癌细胞不表达这些蛋白,因此杀伤性t细胞无法找到它们。在诸如手术后外科应激(其中肝脏中的t细胞被耗尽)的情况下,这些休眠的癌细胞开始再次表达mhc1和ck19标志物并开始分裂,成为转移性病灶的种子。

  5.science:重大突破!揭示著名的抗癌药物长春花碱的完整合成通路

  doi:10.1126/science.aat4100

  自从20世纪50年代由一个加拿大研究团队发现一种有价值的天然产物---长春花碱(vinblastine, 也译作长春碱)---以来,它就一直作为一种抗癌药物加以使用。它是一种强效的细胞分裂抑制剂,被用于治疗淋巴瘤、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌。它是在长春花(madagascar periwinkle)的叶子中发现的。

  在一项新的突破性研究中,英国约翰英纳斯中心的sarah o'connor教授及其团队在经过15年的研究之后,终于在长春花中基因组中发现了用于合成化学物长春花碱(vinblastine, 也译作长春碱)的最后几个未知的基因。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在science期刊上,论文标题为“missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in madagascar periwinkle”。

  在此之前,长春花合成长春花碱的复杂化学机制尚未完全得到理解。因此,获得这种延长寿命的化学物一直是很费力的---它需要大约500kg干燥的长春花叶子来产生1克长春花碱。但是在这项新的研究中,这些研究人员利用现代基因组测序技术鉴定出这种长春花碱合成通路中的最后几个未知的基因。这项研究还鉴定出用于产生长春花碱前体分子---包括长春质碱(catharanthine)和水甘草碱(tabersonine)---的酶。人们很容易地利用合成生物学技术将这些酶偶联在一起用于合成长春花碱。

  6.science:分而治之!利用磁铁分离出具有更少副作用的药物

  doi:10.1126/science.aar4265

  如今,在一项新的研究中,以色列希伯来大学的yossi paltiel教授和以色列魏兹曼科学研究所的ron naaman教授及其同事们开发出一种突破性的技术,它能够被用来产生毒副作用更少的药物。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在science期刊上,论文标题为“separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates”。

  化合物由分子组成。生物学中最为重要的分子是手性分子。 “手性”,来源于希腊语中的“手”,用于描述看起来几乎完全一样的分子,它们含有相同数量的原子,但彼此互为镜像---也就是说一些分子是“左手性的”,而另外一些分子是“右手性的”。这种不同的“手性”是至关重要的,会产生不同的生物效应。

  尽管药物安全性至关重要,但将手性分子分离为它的右手性组分和左手性组分是一个昂贵的过程,需要针对每种类型的分子开发出量身定制的方法。然而,经过十年的合作研究之后,paltiel和naaman发现了一种统一的通用方法,它将能够让制药和化学制品厂商轻松且便宜地将右手性分子和左手性分子分离开来。

  他们的方法依赖于磁铁。手性分子与磁性基质(magnetic substrate)相互作用并根据它们的手性方向进行排列---“左手性”分子与这种磁铁的一个极更好地相互作用,而“右手性”分子与这种磁铁的另一个极更好地相互作用。这种技术将允许化学制造商保留“好的”手性分子并抛弃导致有害或不良副作用的“坏的”手性分子。

  7.science:新研究有望战胜致命性的艰难梭菌胃肠道感染

  doi:10.1126/science.aar1999

  在一项新的研究中,来自美国加州大学欧文分校和哈佛医学院的研究人员发现了艰难梭菌毒素b(tcdb)如何识别人g蛋白偶联受体frizzled蛋白(fzd),即艰难梭菌用来入侵肠道细胞和导致致命性胃肠道感染的受体。这一发现可能为开发针对艰难梭菌的新型抗毒素铺平道路,而且也显示出开发新的抗癌药物的潜力。相关研究结果发表在2018年5月11日的science期刊上,论文标题为“structural basis for recognition of frizzled proteins by clostridium difficile toxin b”。论文通信作者为加州大学欧文分校的rongsheng jin教授和哈佛医学院的min dong博士。

  在艰难梭菌感染中,tcdb靶向结肠上皮细胞并与fzd受体结合。这些研究人员发现在这个结合过程中,这种毒素将fzd中的某些脂质分子锁定,这会阻断调节结肠干细胞更新和结肠上皮分化的关键wnt信号传导。

  这些研究人员获得的初步数据表明他们鉴定出的一种无毒的tcdb片段能够显著地抑制存在wnt信号传导失调的某些癌细胞的生长。针对这方面的专利申请已被提交。

  8.science:鉴定出人体最为致命性疟原虫的基因组漏洞

  doi:10.1126/science.aap7847; doi:10.1126/science.aat5092

  为了理解疟原虫需要哪些基因,在一项新的研究中,来自美国南佛罗里达大学和英国维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员破坏了恶性疟原虫的5400个基因中的几乎每个基因。令人吃惊地,他们首次发现这些基因中的一半以上是这种疟原虫在红细胞中生长所必需的。相 关研究结果发表在2018年5月4日的science期刊上,论文标题为“uncovering the essential genes of the human malaria parasite plasmodium falciparum by saturation mutagenesis”。

  来自维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员在去年利用小鼠疟原虫---伯氏疟原虫(plasmodium berghei)---开展了一项相关的研究(cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030),但是致命性的人体疟原虫需要采用一种不同的方法。在这项新的研究中,这些研究人员使 用了一种被称作piggybac转座子插入突变的技术随机地让恶性疟原虫基因失活,随后开发出一种新的dna测序技术来鉴定哪些恶性疟原虫基因受到影响。

  这些研究人员产生38000多种突变,然后寻找没有发生变化的基因,这意味着它们是恶性疟原虫生长所必需的。他们发现2600多个必需基因,其中大约1000个基因在所有疟原虫物种中是保守的,并且具有完全未知的功能。此外,他们发现的很多必需基因位于蛋白酶体通路 中,这就使得这个通路成为克服青蒿素耐药性的一个良好靶标。

  9.science:细胞毒性t细胞竟让自身免疫疾病更加严重!

  doi:10.1126/science.aao4555

  在一项新的研究中,来自英国帝国理工学院的研究人员利用小鼠模型和人细胞样品,研究了免疫系统中的一种特定的被称作c1q的组分。相关研究结果发表在2018年5月4日的science期刊上,论文标题为“c1q restrains autoimmunity and viral infection by regulating cd8 t cell metabolism”。


图片来自imperial college london。

  c1q分子是补体系统的一部分。当身体遭受细菌或病毒等入侵者攻击时,补体系统协助发出警报,并且协助身体开展免疫防御。一小部分人不能够产生c1q分子,也因此患上狼疮。

  这些研究人员发现c1q在调节一种保护身体免受病毒和癌症攻击的免疫细胞如何消耗它们的能量---一种被称作代谢的过程---中发挥着重要的作用。特别地,c1q控制着这种被称作细胞毒性t细胞(即cd8阳性t细胞)的免疫细胞的存活和功能。这些免疫细胞就像是免疫系统的保镖,摧毁给身体带来威胁的病毒等入侵者或者发生癌变的细胞。他们发现当这些细胞毒性t细胞的数量变得太高时,它们开始发生功能故障和攻击身体,而且狼疮症状变得更加严重。这可能就是狼疮患者当遭受病毒感染时突然症状发作的原因。

  帝国理工学院的marina botto教授解释道,尽管狼疮的最初触发因素仍然是未知的,但是这种疾病可能是由病毒感染触发的细胞毒性t细胞增殖得以持续存在。

  10.science:为何轻微触摸就会导致严重的瘙痒?

  doi:10.1126/science.aar5703; doi:10.1126/science.aat5617

  如今,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的hongzhen hu和同事们通过研究小鼠发现皮肤中的被称作梅克尔细胞(merkel cell)的触觉受体的数量会随着这些小鼠衰老而下降。他们也发现具有干性皮肤的小鼠具有更少的触觉受体。当利用科学家们用来研究瘙痒反应的毛发状尼龙装置戳这些小鼠时,没有如此多的梅克尔细胞使得瘙痒更可能成为问题。相关研究结果发表在2018年5月4日的science期刊上,论文标题为“piezo2 channel–merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch”。

  hu说,“随着梅克尔细胞的数量下降,与触觉有关的瘙痒问题增加了。梅克尔细胞究竟发挥什么作用仍然并不是清楚的,不过我们的发现提示着它们有助于控制这种瘙痒反应。当你失去这些细胞时,它们抑制瘙痒的能力也就丧失了。”

  在进一步的实验中,这些研究人员研究了经过基因改造的小鼠:它们的梅克尔细胞能够利用一种化合物加以激活。当让这些小鼠服用这种化合物时,它们触摸这种毛发状尼龙装置时更不可能发生瘙痒。

  这些研究人员还鉴定出第二个潜在的治疗靶点---梅克尔细胞表面上的一种似乎控制瘙痒的蛋白。这种称为piezo2的蛋白位于梅克尔细胞的细胞膜表面上。在这些小鼠实验中,他们发现piezo2蛋白在控制梅克尔细胞抑制瘙痒中发挥着作用。

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