发布时间:2016-10-28 14:32 原文链接:

  ——宾州大学动物实验研究在衰竭t细胞上发现了特殊的表观遗传标记

  生物通报道:尽管阻断抑制pd-1信号通路的癌症免疫治疗药物已在一些临床试验中取得成功,且现已获得fda批准用于治疗黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。却仍然存在许多问题,譬如疗效无法持久,这到底是为什么呢?

  在急性炎症发生时,特异性t细胞能被诱导活化,产生免疫应答,消除感染。之后这些活化的效应t细胞大部分发生凋亡,少部分则能分化成记忆细胞并在再次感染时重新激活参与免疫反应。但是在慢性炎症发生时,t细胞的功能却是处在被抑制的状态,起初它们尚能被激活,但随着炎症的持续,t细胞逐渐失去功能,最后不能分化为记忆细胞而发生凋亡,这也就是我们说的“衰竭(exhausted)”。

  细胞表面受体一般来说能起到刹车的作用,告诉免疫系统正常情况下不要反应过度,帮助免疫系统避免对健康组织造成伤害,引发自身免疫。阻断 pd-1 能重新激活衰竭的的t细胞,改善对慢性感染和癌症的治疗,但是这种阻断是否能将重编程t细胞,使其成为记忆t细胞,迄今科学家们尚不清楚。

  来自宾州大学的微生物学教授e. john wherry带领研究组发现,在小鼠中利用一种pd-1抑制剂重启衰竭t细胞,会引起非常少量的记忆t细胞发育,阻断后如果病毒抗原依然很高,重启的t细胞就会再次衰竭,在病毒被清除后无法成为记忆t细胞,这一研究成果公布在10月27日的science杂志上。

  这一研究组发现衰竭t细胞会出现一种表观遗传特征,这是效应t细胞和记忆t细胞都没有的,后两种细胞类型都载负着针对病毒和肿瘤的一些有效免疫应答,但是衰竭t细胞没有,而记忆t细胞则能保持长久的有效作用。

  表观遗传其实就是dna上的化学修饰方式,这些绑定在dna上的蛋白能决定哪些基因是这种细胞类型应该表达的,表观遗传标记具有高度稳定性,是细胞长期的一个身份识别,比如说为何肝细胞一直是肝细胞,而不会变成肺部细胞,很大一部分原因在于其表观遗传标记,因为肝细胞和肺部细胞具有相同的基因。

  “这项最新研究告诉我们衰竭t细胞上的表观遗传标记,导致了这些细胞表达一种不同于记忆细胞或效应细胞的基因组成,”wherry说。但是这种表观遗传模式在pd-1阻断过程中只发生了微小变化,因此衰竭t细胞无法变成保护性效应细胞或者记忆细胞。

  “让我们吃惊的是,衰竭t细胞表观遗传标记无法重编程。这种pd-1阻断带来的改变只是瞬间的变化,没有持久作用,也就是说这不是永久的表观遗传重编程。”

  这些研究结果表明,衰竭t细胞是一类特殊的t细胞,它们与效应细胞和记忆细胞不是相同的检查点途径,“我们本来预测衰竭t细胞不会出现不同的表观遗传特征,而是具有分子灵活性,但是结果发现衰竭t细胞有它们自己的固定方式。”

  文章第一作者,kristen pauken博士表示,“这也就是说,这种表观遗传的固定性会影响目前基于pd-1检查点抑制剂的癌症免疫疗法。”大部分癌症患者刚开始对pd-1阻断会出现好的疗效,但是这种应答无法持久。

  这项研究就是告诉我们即使临床上检查点抑制剂具有良好的耐受性,并且副作用也能想办法消除,但是衰竭t细胞无法维持长久的有效开关。其中的原因目前还没有完全解释清楚,但这项研究成果表明至少部分是由于衰竭t细胞无法重编程。

  同期science杂志还公布了另外一项研究成果:dana-farber癌症研究所的研究人员也在小鼠和人体细胞中发现了衰竭t细胞的这种特殊表观遗传特征,他们认为衰竭t细胞的关键作用在于它们的这些表观遗传变化。wherry 和pauken 也是这项研究的作者。

  这些研究人员都参与了多项检查点相关实验,比如黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等,最终目的都是为了更精确的了解俄检查点阻断效应的分子机制,以及研发新一代可持久性的癌症免疫疗法,这也许可以将检查点阻断与衰竭t细胞重编程结合起来,实现真正的持久性,功能性癌症免疫治疗。

  (生物通:张迪)

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