发布时间:2016-06-24 16:01 原文链接:

  体液免疫依赖于记忆b细胞以及长存活期的效应b细胞(浆细胞)的发育,尽管一些记忆b细胞在生发中心形成以前,经过t-b细胞的初次互作就能够产生,但大部分记忆b细胞依赖于淋巴结的生发中心。

  生发中心细胞的动态变化能够通过活体成像技术观测,目前已知生发中心是淋巴结亮区(light zone)与暗区(dark zone)之间的地带,期间充斥了迁移的b细胞。b细胞的增殖以及体细胞超突变发生在 dz,之后这部分细胞开始向lz迁移并脱离细胞周期。具有抗原呈递能力的滤泡树突状细胞以及tfh细胞存在于lz中,gc b细胞在这里表达突变后的bcr,并将其捕捉抗原内吞并呈递给相应的t细胞。之后将发生t细胞依赖性的抗原特异性b细胞训责过程。被选择的b细胞能够重新返回dz,或者进行进一步的突变,又或者离开gc区成为记忆b细胞或浆细胞。

  在b细胞生发中心反应的整个过程中有一个未得到清楚揭示的问题:到底b细胞是如何被选择出来的?一项研究指出,记忆b细胞的选择信号与浆细胞的选择信号存在明显的区别。对此,有两个模型("随机发生(stochastic)"、"教育选择(instructive)")分别能够解释记忆b细胞的发生机制。

  一系列的遗传研究表明,记忆b细胞与gc b细胞的亲和组成并没有明显区别,但两者与浆细胞则存在明显的差异。这一结果表明记忆b细胞与浆细胞不同,前者可能是由gc b细胞随机产生的。

  另一方面,"教育"模型则认为记忆b细胞的产生依赖于大量外界的刺激,其中包括来自tcr的信号,细胞因子、细胞相互作用产生的信号以及bcr的亲和信号。有研究表明,当t-b细胞的相互作用发生异常时,将会导致记忆b细胞的增多。例如,当小鼠的b细胞缺失il-21受体时,将会导致记忆b细胞的增多以及gc b细胞的减少。这一b细胞亚群比例的偏移可能是由于gc b细胞接受t细胞信号的能力发生了变异。

  尽管上述两个模型都有丰富的证据支持,但彼此还是存在一定的争议。

  为了研究记忆b细胞产生的内在机制,来自日本大阪大学的tomohiro kurosaki课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《nature immunology》杂志上。

  首先,作者通过细菌人工染色体技术构建了特异性表达于gc b细胞中的tdtomato荧光蛋白转基因小鼠。并且通过tamoxifen诱导之后可以稳定表达,这一小鼠被称为gc b细胞"fate-mapping"小鼠。即所有在接受tamoxifen刺激之后表达荧光的细胞都是gc b细胞或来源于gc b细胞的细胞类型。通过对上述细胞进行分析,作者发现bcr亲和力较低的gc b细胞会分化为记忆b细胞。

  之后,作者对亲和力不同的gc b细胞进行转录组水平的检测,结果显示,亲和力较低的gc b细胞亚群中高表达转录因子bach2,表明bach2的活性能够促进gc b细胞向记忆b细胞分化。

  进一步,作者发现,如果将bach2缺陷型的gc b细胞中的blimp1同时敲除,将会恢复b细胞的异常分化行为。

  接下来,作者发现gc b细胞向记忆b细胞的分化需要bach2的活性,而这一调节过程并不依赖blimp1的活性。

  之后,作者通过流感病毒感染模型,证明流感病毒特异性的记忆b细胞的分化需要依赖bach2的活性。而如果人为地抑制bach2的活性,则会抑制gc b细胞向记忆b细胞分化。

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