发布时间:2021-12-23 16:35 原文链接:

  北京大学生物医学前沿创新中心(biopic)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(icg)张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院,在国际期刊science上发表了题为“pan-cancer single cell landscape of tumor-infiltrating t cells”的研究论文。结合单细胞基因表达谱和t细胞受体序列,研究者系统地刻画了肿瘤浸润性t细胞的异质性和动态性,并系统地比较了癌症类型之间的异同。

  t细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞,其中毒性t细胞是杀伤癌细胞的最主要细胞类群。肿瘤浸润t细胞中含有应答肿瘤抗原的t细胞。然而伴随着肿瘤发生发展过程,这些t细胞往往分化为功能失调状态,即t细胞耗竭。调节肿瘤浸润t细胞的治疗方法已经取得了显着的临床效果,但在不同癌症类型之间差异很大。越来越多的证据表明不同癌种的肿瘤微环境对塑造t细胞的组成和状态发挥着重要作用。单细胞转录组测序 (scrna-seq) 已成功应用于多种癌症的肿瘤微环境的精细解析。例如,利用单细胞测序和生物信息技术,张泽民课题组及合作者之前曾对三个癌种,即肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌完成了单细胞水平的t细胞研究。但迄今为止仍然缺少对不同癌症类型的t细胞在单细胞水平进行系统比较分析。

  为了更好地了解肿瘤浸润t细胞的全貌,揭示癌种间的共性和特殊性,该研究新产生了更多癌种的t细胞数据,包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌,并广泛收集领域内已发表的类似数据。该研究通过创新生物信息方法,校正混杂因素和批次效应后,有效整合了不同实验平台和实验室来源的数据,从而构建了系统的单细胞水平的泛癌症t细胞图谱(图1)。图谱最终涵盖了来自21种癌症类型的316名患者的397,810高质量t细胞数据。

  该研究一共识别出17个cd8 t细胞类群和24个cd4 t细胞类群。癌、癌旁组织和外周血的t细胞组成具有明显的差异。特别是癌组织中出现了特有的耗竭cd8 t细胞,而tnfrsf9 treg也在癌组织中高度富集。这些结果表明,肿瘤微环境明显地重塑了t细胞的状态。

  该研究揭示了cd4 和cd8 t细胞亚群的异质性、分化路径以及转录调控。对于 cd8 t 细胞,研究者揭示了t细胞耗竭的两种常见主要途径,即分别通过效应记忆t细胞和组织驻留t细胞这两种未耗竭状态。此外,kir 类nk态t 细胞、tc17细胞或cd8 treg细胞均有可能转化为耗竭t细胞,但这些转化只在少数癌种中观察到。研究者进一步分析了t细胞耗竭相关的转录因子。tox,prdm1等已被报道的转录因子在大多数癌种的耗竭t细胞里高表达,但也有一些转录因子的表达呈现一定的癌种偏向性,如sox4和foxp3等。对于 cd4 t 细胞,ifng tfh/th1 和tnfrsf9 treg是两群主要的潜在肿瘤响应t细胞。该研究推断ifng tfh/th1 细胞可能由经典的il21 tfh分化而来。tnfrsf9 treg主要由其他treg转化而来,但在少数癌种里tnfrsf9 treg可能从一些非treg 细胞转化而来,如th17和tfh。

  该研究还探索了多种因素和肿瘤浸润t细胞组成的关系。肿瘤的突变总量以及具体的基因突变都能够影响肿瘤浸润t细胞。例如,肿瘤突变负荷与ifng tfh/th1 细胞的比例显着正相关,而肿瘤的fat1体细胞突变与tnfrsf9 treg细胞的比例也显着正相关。此外,研究者发现肿瘤浸润t细胞的组成在不同癌种间也有显着差异。基于此,研究者提出了根据肿瘤浸润t细胞的组成对患者进行免疫分型。研究者发现可以将癌症患者分为终末耗竭 cd8 t 细胞占比高与组织驻留记忆 cd8 t 细胞占比高的两个组群,并且后者总体上比前者有更好的生存预后。

  该单细胞水平的泛癌种t细胞研究在多方面加深了人们对肿瘤浸润t细胞的认识,也将进一步促进新的癌症免疫治疗方法开发。

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